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(2024-07-30收稿)
(■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■下转第210页)
基金项目:河北省卫生健康委医学科学研究课题计划(20200190)
作者单位:056002 河北省邯郸市第一医院儿一科(郭磬 王帅 王青林 吴俊燕 刘俊英),检验科(王晓静)
血清和脑脊液NLRP3表达水平与自身免疫性脑炎患儿临床特征及疾病转归的关系
郭磬 王帅 王青林 吴俊燕 刘俊英 王晓静
摘要：目的 探讨自身免疫性脑炎(Autoimmune encephalitis,AE)患儿血清、脑脊液中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)表达水平与其临床特征、疾病预后的关系。方法 选取2019年1月-2023年9月本院收治的60例AE患儿纳入AE组,另选取同期60例病毒性脑炎患儿纳入病毒性脑炎组,检测并对比AE组与病毒性脑炎组血清和脑脊液中NLRP3水平差异; 分析AE患儿血清和脑脊液中NLRP3水平与其临床特征的关系; 随访6个月,根据疾病转归情况将AE患儿分为预后良好组与预后不良组,检测并对比预后良好组与预后不良组血清和脑脊液中NLRP3水平差异,绘制受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线分析血清和脑脊液NLRP3表达水平应用于判断AE患儿预后的价值。结果 AE组血清和脑脊液NLRP3水平较病毒性脑炎组明显更高(P<0.05); 存在癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍的AE患儿血清和脑脊液NLRP3水平较无癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍的AE患儿明显更高(P<0.05); 与预后良好组比较,预后不良组血清及脑脊液NLRP3水平明显更高(P<0.05); 血清和脑脊液NLRP3水平单独及联合检测预测AE患儿预后的曲线下面积(Under the curve,AUC)(95%CI)分别为0.746(0.553～0.927)、0.696(0.442～0.939)及0.795(0.605～0.982),且联合水平检测对AE患儿预后的预测效能明显高于各指标水平单独检测(P<0.05)。结论 NLRP3水平在AE患儿血清和脑脊液中异常升高,与AE患儿癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍等临床特征及不良预后密切相关,有望作为辅助评估AE患儿预后的预测指标。
【关键词】 自身免疫性脑炎 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 临床特征 疾病转归
【中图分类号】 R512.3【文献标识码】 A【文章编号】 1007-0478(2025)02-0164-05
【DOI】 10.3969/j.issn.1007-0478.2025.02.010
Study on the relationship between the expression of NLRP3 in serum and cerebrospinal fluid and the clinical characteristics and disease outcome of autoimmune encephalitis children
Guo Qing, Wang Shuai, Wang Qinglin, et al.
First Department of Pediatrics, Handan First Hospital, Handan Hebei 056002
Abstract： ObjectiveTo investigate the relationship between the expression of Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3(NLRP3)in serum and cerebrospinal fluid of Autoimmune encephalitis(AE)children and their clinical characteristics and prognosis.Methods 60 AE children admitted to our hospital from January 2019 to September 2023 were selected as AE group, and 60 viral encephalitis children were selected as viral encephalitis group. The differences of NLRP3 levels in serum and cerebrospinal fluid between AE group and viral encephalitis group were detected and compared. The relationship between NLRP3 levels in serum and cerebrospinal fluid and clinical characteristics of AE children was analyzed. After 6 months of follow-up, AE children were divided into good prognosis group and poor prognosis group according to the prognosis of the disease. Then the differences of NLRP3 levels in serum and cerebrospinal fluid between good prognosis group and poor prognosis group were detected and compared, the value of serum and cerebrospinal fluid NLRP3 expression in judging the prognosis of AE children was analyzed by drawn Receiver operating characteristic(ROC)curve.Results The levels of NLRP3 in serum and cerebrospinal fluid in AE group were significantly higher than those in viral encephalitis group(P<0.05). The levels of NLRP3 in serum and cerebrospinal fluid of AE children with epileptic seizure, movement disorder and sleep disorder were significantly higher than those of AE children without epileptic seizure, movement disorder and sleep disorder(P<0.05). Compared with good prognosis group, the serum and cerebrospinal fluid NLRP3 levels in poor prognosis group were significantly higher(P<0.05). The AUC(0.95CI)of serum and cerebrospinal fluid NLRP3 levels alone and in combination for predicting the prognosis of children with AE were 0.746(0.553～0.927), 0.696(0.442～0.939)and 0.795(0.605～0.982)respectively, and the predictive efficacy of combined detection for the prognosis of AE children was significantly higher than that of each index alone(P<0.05).Conclusion The abnormal increase of NLRP3 in serum and cerebrospinal fluid of AE children is closely related to the clinical characteristics and poor prognosis of AE children, such as seizures, movement disorders and sleep disorders, which is expected to be used as an auxiliary predictor to evaluate the prognosis of AE children.
【Key words】 Autoimmune encephalitis Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 Clinical characteristics Disease outcome
自身免疫性脑炎(AE)是一种中枢神经系统疾病,由自身免疫机制失衡介导,好发于儿童、青少年群体[1],近事记忆障碍、癫痫发作、精神行为异常等多灶或弥漫性脑损害为其主要临床表现[2-3]。由于AE与精神疾病、其他炎症性脑病等多种疾病的临床症状存在高度相似性,因此其诊断难度较高,且AE起病急骤,病情进展较快,易延误治疗时机,从而对患儿疾病转归造成影响[4-5]。目前临床尚无诊断AE和评估疾病转归的特异性指标,因此探寻与AE发生发展及疾病转归相关的生物学指标具有重要意义。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)属于细胞质蛋白,可参与机体炎性反应与免疫应答过程并发挥重要作用,且NLRP3炎症通路被证实在自身免疫性疾病的发生发展中发挥重要作用[6-8]。血清和脑脊液检测用于中枢神经系统炎症诊断具有准确率较高、适用性较强且易于获取的独特优势,可有效反映AE疾病进展和转归[9]。既往应用血清和脑脊液NLRP3表达水平预测AE患儿发病及病情转归的相关研究较少,故本研究探讨血清和脑脊液NLRP3在AE患儿中的表达水平及其与该疾病临床特征和疾病转归的关系,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2019年1月-2023年9月本研究已通过本院医学伦理委员会审查批准; 选取本院收治的60例AE患儿纳入AE组,另选取同期60例病毒性脑炎患儿纳入病毒性脑炎组。AE组与病毒性脑炎组年龄、性别、入院时间、体质量指数(Body mass index,BMI)比较无明显差异(P>0.05)(表1)。AE组纳入标准:(1)符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(2017)》[10]中AE诊断标准;(2)年龄5～14岁;(3)均为首次确诊;(4)临床及随访资料完整。排除标准:(1)合并严重肝肾功能障碍或恶性肿瘤;(2)合并其他自身免疫性疾病或血液系统疾病;(3)入院前近3个月有感染史或存在脑部创伤;(4)依从性较差,无法配合完成研究所需检查。病毒性脑炎组纳入标准:(1)符合《诸福棠实用儿科学(第7版)》[11]中病毒性脑膜炎相关诊断标准;(2)同AE组(2)～(4); 排除标准:同AE组。所有受试者的监护人均对本研究知情同意并签署同意书。
表1AE组、病毒性脑炎组一般资料比较
组别 例数 年龄
((-overx)±s,岁)男
[n(%)] BMI
((-overx)±s,kg/m2)入院时间
((-overx)±s,d)病毒性脑炎组 60 8.24±1.31 29(48.33)12.79±1.14 22.50±3.94AE组 60 8.12±1.87 27(45.00)12.58±0.98 21.47±3.48
1.2 方法
1.2.1 资料收集 利用本院电子病历系统收集AE患儿的临床资料,包括年龄、性别、自主功能障碍、意识水平下降、睡眠障碍、运动障碍、癫痫发作、认知功能障碍、发病形式、精神症状等资料。
1.2.2 血清和脑脊液NLRP3水平检测 入院48 h内对所有受试者行腰椎穿刺检查并采集其脑脊液标本5 mL,取其中3 mL在3℃下进行10 min离心处理(离心半径为8.6 cm,转速为400 r/min)后分离上层清液并保存至-80℃冰箱中待测; 采集患儿肘静脉血5 mL,以12 cm为离心半径,3500 r/min转速离心15 min后分离上层血清待测; 血清及脑脊液NLRP3水平检测均采用酶联免疫吸附法,试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司(货号为XY-NLRP3-Hu)。
1.2.3 预后评估及分组 对AE组随访6个月,均以门诊复查的形式随访; 采用改良Ranking量表(Modified Ranking scale,mRS)[12]评估AE患儿的预后,根据不同预后分为预后良好组与预后不良组。具体评价标准:临床症状完全恢复正常计为0分; 症状较轻且机体功能正常计为1分; 轻度残疾或机体部分功能受损计为2分; 中度残疾或机体功能严重受损计为3分; 重度残疾但经协助可下床活动计为4分; 重度残疾且需长期卧床休息计为5分; 患儿死亡计为6分; 以≤3分为预后良好; >3分为预后不良。
1.2.4 统计学处理 采用SPSS27.0软件。计量资料以均数±标准差((-overx)±s)表示,组间比较采用独立样本t检验(或校正t检验); 计数资料以例数、频数(n)或百分率(%)表示,采用χ2检验。采用ROC曲线分析血清和脑脊液中NLRP3表达水平对于AE患儿预后的预测价值; 采用Logistic回归构建两因子回归风险预测模型(Log P模型); 采用Delong检验比较两ROC曲线的AUC差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 AE组、病毒性脑炎组血清和脑脊液NLRP3表达水平比较
AE组血清及脑脊液NLRP3水平明显高于病毒性脑炎组(P均<0.05)(表2)。
表2AE组、病毒性脑炎组血清与脑脊液
NLRP3表达水平((-overx)±s,ng/L)
组别 例数 血清NLRP3 脑脊液NLRP3病毒性脑炎组 60 125.48±14.08 606.39±286.11AE组 60 153.43±24.24* 1004.75±303.94*
注:与病毒性脑炎组比较,*P<0.05
2.2 血清和脑脊液NLRP3表达水平与AE患儿临床特征的关系
存在癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍的AE患儿血清和脑脊液NLRP3表达水平明显较无癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍的AE患儿更高(P均<0.05)(表3)。
2.3 预后良好组与预后不良组血清和脑脊液NLRP3表达水平比较
AE组患儿根据疾病转归情况分为预后良好组(n=41)与预后不良组(n=19); 与预后良好组比较,预后不良组血清及脑脊液NLRP3水平均较高(P<0.05)(表4)。
2.4 血清和脑脊液NLRP3表达水平对AE患儿预后的预测价值分析
以预后不良组(n=19)为阳性样本,预后良好组
表3不同临床特征AE患儿血清和脑脊液
NLRP3表达水平((-overx)±s,ng/L)
临床特征 例数 血清NLRP3 t/P 脑脊液NLRP3 t/P年龄 0.383/0.703 -1.079/0.285≥8岁 32 154.63±27.31 968.60±275.44 <8岁 28 152.05±24.54 1046.07±283.62 性别 0.977/0.333 -1.346/0.184男 27 156.85±25.66 947.03±262.92 女 33 150.63±23.02 1051.98±327.89 癫痫发作 7.322/<0.001 6.035/<0.001有 21 173.91±16.10 1277.79±293.92 无 39 142.40±17.22 857.73±237.10 运动障碍 6.282/<0.001 6.886/<0.001有 31 168.15±21.08 1210.42±277.85 无 29 137.70±16.30 784.90±189.18 睡眠障碍 5.077/<0.001 5.095/<0.001有 28 167.68±20.41 1224.01±294.96 无 32 140.96±20.28 812.90±330.06 发病形式 0.065/0.949 -0.394/0.695亚急性 37 153.55±25.15 993.43±285.27 急性 23 153.24±23.81 1022.97±294.66 自主神经
功能障碍 1.077/0.286 1.588/0.118有 27 157.13±23.61 1076.20±334.53 无 33 150.40±24.68 946.29±298.82 意识水平下降 0.831/0.410 1.134/0.261有 25 156.46±22.76 1056.98±323.04 无 35 151.27±25.34 967.45±285.15 认知功能障碍 -0.635/0.528 -1.184/0.241有 33 151.62±23.96 964.29±277.43 无 27 155.64±24.84 1054.21±310.43 精神症状 0.636/0.527 -0.200/0.842有 32 155.31±24.07 997.20±299.15 无 28 151.29±24.69 1013.38±326.52
表4预后良好组、预后不良组血清与脑脊液
NLRP3表达水平((-overx)±s,ng/L)
组别 例数 血清NLRP3 脑脊液NLRP3预后良好组 41 143.41±21.78* 862.10±259.43*预后不良组 19 175.05±12.20 1312.57±357.73
注:与预后不良组比较,*P<0.05
(n=41)为阴性样本; 以Logistic回归方法构建血清和脑脊液NLRP3表达水平的联合预测模型[Log P模型,参见回归风险模型之森林图(图1)],以模型值Ln(P/1-P)-0.122+0.070×血清NLRP3水平+0.011×脑脊液NLRP3水平为联合应用进行ROC分析; 血清及脑脊液NLRP3水平单独检测预测AE患儿预后的曲线下面积(AUC)(95%CI)分别为0.746(0.553～0.927)、0.696(0.442～0.939),联合检测的AUC(95%CI)为0.795(0.605～0.982)均显著高于血清、脑脊液NLRP3水平单独检测(Delong检验Z/P分别为2.077/0.040、2.377/0.019)(表5、图2)。
图1血清和脑脊液NLRP3表达水平联合应用的Log P模型森林图
表5血清和脑脊液NLRP3表达水平
对AE患儿预后的预测价值
指标 AUC(95%CI)阈值 灵敏度 特异度 约登指数 准确度血清NLRP3水平 0.746(0.553～0.927)1601 ng/L 0.737 0.707 0.444 0.717脑脊液NLRP3水平 0.696(0.442～0.939)1000 ng/L 0.684 0.659 0.343 0.667联合应用(Log P)0.795(0.605～0.982)22 0.789 0.780 0.569 0.783
注:阈值均按临床习惯适当取整; 联合应用虚拟指标的阈值系依据Ln(P/1-P)模型(无常数项)计算所得
图2血清和脑脊液NLRP3表达水平及其联合检测对AE患儿预后的预测价值ROC曲线
3 讨 论
AE作为一种中枢神经系统炎症性疾病,典型症状为神经和精神症状,具有起病迅速的特征[13]。目前对于AE发病机制尚未有明确定论,同时因该疾病诊断难度较高,患儿往往无法及时得到治疗,增加预后不良的发生风险,对患儿正常发育与生命健康均造成严重威胁[14-16]。多数早期AE患儿病情可经对症治疗得到有效控制,但部分患儿具备临床表现多样、发病原因复杂等特征,不利于其病情转归[17-18]。因此,寻找AE患儿发病的有效预警指标对提升AE防治效果、改善患儿预后具有重大意义。
NLRP3主要来源于神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞,作为机体免疫系统的重要组成部分,可促使中枢神经系统表现出促炎状态[19]。本研究结果显示,AE组血清及脑脊液中NLRP3表达水平均显著高于病毒性脑炎组,分析其原因为NLRP3在健康机体内呈现为非活性自身抑制状态,但在病理条件下其活性增强后生成NLRP3炎症小体,参与炎症反应并发挥重要调控作用[20]。NLRP3炎症小体可受病原体作用后激活,从而加速白介素(Interleukin,IL)-1β、IL-18等促炎因子合成并于胞外大量释放,导致机体产生过度炎症反应[21]; 同时NLRP3高表达可通过增强Th17免疫反应来加重脑组织炎症细胞浸润,从而诱发AE[22]。
NLRP3在多种炎性疾病的发生进展过程中发挥重要作用,NLRP3信号通路中主要活性因子IL-1β可通过多种途径加速炎性细胞合成,引发炎性细胞脑组织浸润并导致AE发病[23]。本研究结果显示,具有癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍症状的AE患儿血清与脑脊液中NLRP3表达水平较无癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍症状的AE患儿显著升高,分析其原因为癫痫发作是AE临床主要症状之一,其在AE患儿中发生率高达78%,局灶性抽搐常见于AE患儿,并以癫痫持续状态(43.5%)最为显著[24-25]; AE患儿发病后下丘脑、脑干等中枢神经系统发生免疫炎症反应介导损伤,其控制睡眠和觉醒功能紊乱导致患儿出现睡眠时长波动、睡眠期行为异常等症状,最终引发睡眠障碍[26]; 运动障碍或不自主运动为AE常见首发症状之一,12岁以下患儿常伴有明显运动障碍[27]。以上临床特征均为AE患儿典型症状,而血清及脑脊液中NLRP3表达水平升高常提示AE发病,血清及脑脊液中NLRP3高表达可通过促进脑组织炎症反应,引起AE患儿癫痫发作、运动障碍及睡眠障碍等临床症状。
多项动物试验结果表明,NLRP3表达水平的降低对减轻机体炎症反应与神经功能损伤具有良好作用[28-29]。本研究中预后不良组血清及脑脊液中NLRP3表达水平显著高于预后良好组,提示NLRP3与AE患儿不良预后有关,分析其原因可能与NLRP3炎症小体过度激活有关,其过度激活与炎症反应程度呈正相关,可进一步加重脑组织损伤[30]; 同时NLRP3/核转录因子(Nuclear transcription factor,NF)-κB通路可发挥对AE患儿炎症反应的调控作用,NLRP3可通过结合富含亮氨酸的重复序列来促使自身活性增强,刺激IL-1β,IL-18等炎性因子加速合成、分泌; IL-1β主要通过激活髓样分化因子与NF-κB通路来对机体炎症反应发挥诱导作用,从而促使炎性细胞因子大量分泌,严重损伤脑组织及神经功能,增加AE患儿不良预后发生风险[31]。
本研究ROC曲线分析显示,血清和脑脊液NLRP3水平联合检测对AE患儿预后具有较好的预测价值,且联合检测的预测效能优于各指标水平单项检测。提示联合检测血清和脑脊液NLRP3水平可提升对AE患儿预后的诊断效能。
综上所述,AE患儿血清及脑脊液中NLRP3呈高表达,且与患儿不良预后密切相关,联合检测血清和脑脊液中的NLRP3水平对预测AE患儿的预后具有较高的效能。
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