《卒中与神经疾病》杂志  2016年05期 343-346   出版日期:2016-10-26   ISSN:1007-0478   CN:42-1402/R
 帕金森病非运动症状及其治疗的流行病学调查


 PD是第二常见的神经系统变性病,目前认为它不仅累及黑质-纹状体多巴胺系统导致运动障碍,同时还累及一些非多巴胺能(去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和胆碱能)系统或核团,导致感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能紊乱和认知精神症状等NMS[1-2]
几乎所有PD患者在其漫长的病程中均会出现不同表现及不同严重程度的NMS,并且这些症状不同程度地降低了PD患者的生活质量[2-3]。但是,目前很少关于NMS持续时间和治疗情况的研究,前者有助于发现哪些NMS可辅助帕金森病的早期诊断,后者将有助于推进NMS的处理。
1 对象与方法
1.1 研究对象
于2014年1月~2016年4月对神经内科门诊首次就诊的PD患者进行入组,同时选择 PD患者或者神经内科住院部患者的家属作为对照组。入选的PD患者需要符合以下入排标准:(1)英国脑库PD诊断标准[4];(2)小学以上文化程度,能够独立完成问卷,无交流和沟通障碍;(3)知晓本研究的临床意义,愿意接受医务人员的随访调查,并签署知情通知书。(4)不伴有严重精神症状,如痴呆、自杀倾向、严重抑郁、幻觉妄想等;(5)既往没有明确的脑卒中、脑外伤、脑炎、脑肿瘤或者及其它颅脑器质性病变;(6)没有严重的、随时危及患者生命的其它系统疾病。对照组符合PD患者入组条件的2~6条。
1.2 问卷和量表评估
记录所有研究对象的一般情况包括性别、发病年龄、调查时年龄、病程、受教育年数、体重和身高。
临床特征(运动症状和非运动症状)的评估:采用改良Hoehn& Yahr(H-Y)分级评定PD患者运动症状的严重程度,采用非运动症状评分(Non-Motor Symptoms Scale,NMSS)[5-6]调查NMS,NMSS由30个条目组成,包含心血管、睡眠/无力、情绪/认知、觉察/幻觉、注意/记忆、胃肠道、泌尿、性功能和其他等9大方面。每一条目依据患者的不适程度评定为0~4分,依据发生频率评定0~3分,依据每一条目不适程度与发生频率的积来评定该症状的严重程度,NMSS总分360分,分数越高,提示NMS越严重,同时评定NMS的持续时间。考虑快速动眼睡眠行为异常(REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire,RBD)是最常见的NMS之一且可用于辅助早期PD的诊断[7],故将体重改变这一项剔除,加入RBD这一项。
治疗情况的调查:记录抗帕金森病药物和NMS的治疗情况,并记录药物治疗的具体名称和剂量,依据以下公式计算左旋多巴等效剂量[8]:苄丝肼左旋多巴剂量×0.8+卡比多巴左旋多巴剂量×0.6+金刚烷胺剂量×1+吡贝地尔剂量×1+普拉克索剂量×100,如果使用COMT抑制剂,加上(苄丝肼左旋多巴剂量×0.8+卡比多巴左旋多巴剂量×0.6)×0.33。
采用帕金森病生活质量问卷39项(39-item Parkinson’s Disease Questionnaire,PDQ-39)[9]评定所有研究对象的生活质量。PDQ-39是自评量表,包括39项,依据临床症状的严重程度,每一项内容的评定分为5个等级,从0~4分; 共包含与生活质量相关的8个维度,包括运动、日常活动、情绪状态、病耻感、社会支持、认知、社交和身体不适等,总分100分。该量表于2002年引入中国,在测量PD患者生活质量方面显示出很好的可行性、信效度和内部一致性[10]。本研究显示PDQ-39的Cronbach’s α系数为0.950。
由经过标准化培训的神经内科医生对研究对象进行体检、记录问卷及量表评估,总共调查时间大约60 min
1.3 统计学处理
采用SPSS 19.0软件。应用Kolmogorov-Smimov检验,探讨是否服从正态分布特征。比较PD患者和对照组人群在一般情况、NMS和生活质量等方面的差异。计量资料以均数±标准差((-overx)&#177;s)表示,比较采用独立样本t检验,其中不符合正态分布数据的采取Mann-Whitney秩和检验; 计数资料以相对数构成比(%)或率(%)表示,采用卡方检验,相关性分析采用Pearson卡方检验或者Spearman等级相关分析法。采用多重线性回归分析生活质量的影响因素。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般情况的比较 符合入组条件的PD患者139例,男性83例,平均发病年龄[(57.47±14.48),(33~83)]岁,平均调查时年龄[(64.12±9.97),(38~83)]岁,平均病程[(5.33±4.48),(1~23)]年, 平均Hoehn-Yahr(H-Y)分级(2.24±0.80)分,98.6%(137/139)存在非运功症状,每例患者存在平均(12.17±5.11)项NMS,平均NMS总分[(61.45±41.92),(0~208)]分,对照组中91.0%(71/87)存在NMS,平均(5.94±3.50)项NMS,平均 NMS总分(14.82±19.35)分。PD患者与对照组比较,2组在性别、年龄、教育年数和身体质量指数上无统计学意义的差异(P>0.05),PD组PDQ-39评分显著高于对照组[(32.34±19.45)分vs(4.68±6.90)分, P<0.0001)](表1)。
表1PD患者和对照组一般情况比较
指标 PD组
(139例)对照组
(87例)检验值 P男性[n(%)] 83(59.7)48(55.2)0.453 0.501年龄(岁)64.12±9.97 62.14±10.88 1.224 0.161教育年数(年)8.80±4.67 9.84±3.46 0.195 0.086身体质量指数 22.75±3.91 23.33±3.31 0.185 0.272PDQ-39,分 32.34±19.45 4.68±6.90 14.06 <0.001
注:PDQ-39为帕金森病生活质量问卷39项
2.2 NMS发生率的比较 PD患者发生率超过50%的NMS依次如下:夜尿、便秘、不宁腿、性欲下降、性功能障碍、失眠、乏力; 对照组NMS发生率较高的包括记忆力下降、夜尿和失眠,但均未超过50%。经卡方检验,30项NMS中仅头晕、晕倒、幻觉、记忆力下降和忘记做事等5项在2组间差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。
2.3 NMS严重程度的比较 PD患者平均NMSS≥3分的NMS依次如下:便秘、性欲下降、性功能障碍、乏力、失眠、不宁腿、尿频、夜尿。对照组较严重的NMS包括夜尿、性欲改变、记忆力下降和失眠,但每项NMSS平均分未超过3分。经非参数检验,30项中仅晕倒、幻觉、妄想、复视、记忆力下降和忘记做事等6项在2组间的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2PD患者和对照组在NMS发生率、严重程度和持续时间的比较
指标 发生率(%)严重程度(分)持续时间(年)PD组 对照组 PD组 对照组 PD组 对照组头晕 51(36.7)22(25.3)1.47±2.58 0.65±1.72* 1.25±2.96 1.71±4.55晕倒 16(11.5)7(8.0)0.29±1.60 0.26±1.16 0.17±0.74 1.43±7.16嗜睡 62(44.6)9(10.3)** 2.01±3.08 0.26±0.97** 1.78±4.93 0.53±2.46**乏力 72(51.8)7(8.0)** 3.88±4.57 0.21±0.85** 1.43±3.13 0.41±1.66**失眠 75(54.0)28(32.2)* 3.71±4.63 1.42±2.97** 2.21±4.04 3.06±6.49RBD 63(45.3)6(6.9)** 2.06±3.25 0.15±1.01** 2.48±5.27 1.12±6.79**不宁腿 83(59.7)10(11.5)** 3.39±4.57 0.21±0.85** 1.54±2.94 0.65±2.27**兴趣缺乏 37(26.6)9(10.3)* 1.27±2.62 0.27±1.13* 1.08±3.43 0.95±5.51*主动性下降 36(25.9)12(13.8)* 1.33±2.76 0.27±1.11* 0.76±2.48 0.92±5.43焦虑 51(36.7)5(5.7)** 1.79±3.08 0.09±0.44** 0.98±2.46 0.18±1.12**抑郁 58(41.7)12(13.8)** 1.69±2.84 0.39±1.20** 1.30±3.73 0.83±3.29**感情平淡 25(18.0)5(5.7)** 0.67±1.86 0.13±0.74* 0.45±1.50 0.25±1.27*快感缺乏 46(33.1)7(8.0)** 1.42±2.57 0.29±1.29** 0.98±3.29 0.32±1.41**幻觉 20(14.4)7(8.0)0.45±1.55 0.15±0.58 0.29±0.97 0.23±0.88妄想 10(7.7)1(1.2)* 0.27±1.36 0.03±0.32 0.11±0.51 0.06±0.54*复视 39(28.1)19(21.8)0.87±1.94 0.41±1.16 0.71±2.03 0.86±2.17注意力障碍 35(25.2)6(6.9)** 0.89±2.05 0.06±0.39** 0.54±1.23 0.24±1.19*记忆力下降 73(52.5)41(47.1)2.33±3.25 1.52±2.42 1.70±4.14 2.39±4.47忘记做事 48(35.0)25(28.7)0.86±1.72 0.83±1.94 0.71±1.43 0.97±1.94流涎 57(41.0)6(6.9)** 1.89±3.26 0.32±1.52** 0.67±1.20 0.33±1.53**吞咽困难 45(32.4)4(4.6)** 1.43±2.88 0.08±0.65** 0.52±1.21 0.25±1.32**便秘 90(64.7)15(17.2)** 5.77±5.19 0.80±2.59** 3.88±5.99 1.78±7.09**尿急 64(46.0)12(13.8)** 2.59±3.91 0.82±2.48** 1.27±2.86 1.45±4.30**尿频 65(46.8)11(12.6)** 3.18±4.33 0.79±2.49** 1.41±2.98 1.10±3.66**夜尿 98(70.5)32(36.8)** 3.18±4.33 1.89±3.12** 2.97±5.73 3.05±5.59*性欲改变 70(58.3)19(22.1)** 3.99±4.64 1.26±2.95** 3.20±4.56 1.31±2.96**性功能障碍 46(58.2)6(12.5)** 3.91±4.58 0.60±1.72** 2.74±3.64 0.98±2.81**疼痛 46(33.1)8(9.2)** 2.41±4.08 0.47±1.92** 0.94±2.13 0.48±2.38**嗅觉或味觉下降 52(37.4)6(6.9)** 2.68±4.27 0.22±1.08** 2.02±4.94 0.31±1.30**多汗 51(36.7)6(6.9)** 2.48±3.86 0.24±1.02** 1.15±1.62 0.17±0.67**
注:RBD为快速动眼睡眠行为异常; 与PD组比较,*P<0.05,**P<0.001

2.4 NMS持续时间的比较 PD患者平均持续时间≥2年的NMS依次如下:便秘、性欲改变、夜尿、勃起障碍、RBD、嗅觉障碍; 对照组仅性欲改变、记忆力下降和夜尿平均持续时间超过2年。经非参数检验,30项中头晕、晕倒、失眠、主动性下降、幻觉、复视、记忆力下降和忘记做事等8项在2组间的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。
2.5 药物治疗情况的比较 PD患者均未行颅内手术和脑深部电刺激治疗,20例(85.6%)PD患者未接受抗帕金森病药物治疗,左旋多巴平均等效剂量为(492.3±350.1)mg/d,通便药、安眠药、改善情绪药和泌尿障碍药的使用率分别为47.8%(43/90)、19.7%(13/66)、2.7%(2/74)、2.6%(2/76)。 PD患者中通便药的使用显著多于正常人群(P<0.0001),2组安眠药物比较无差异(P=0.736),对照组无人使用改善情绪药和泌尿障碍的药物。
2.6 影响PD患者生活质量的主要因素 多重线性逐步回归模型以PDQ-39为因变量,将调查时年龄、病程、H-Y分级、左旋多巴等效剂量和NMSS总分等因素作为自变量引入方程,结果显示调查时年龄、H-Y分级和NMS总分均对PDQ-39评分存在统计学意义的相关(P<0.05),调整后R2 为0.493。
3 讨 论
以往PD被定义为运动障碍病,近些年来随着对该病的深入研究,人们发现NMS是PD前驱期的核心临床症状[7],并且NMS已被纳入到PD临床诊断标准[8],故目前NMS已经获得前所未有的关注[2]。NMS在PD中十分常见,其发生率和严重程度均高于正常人群,并且显著降低了PD患者的生活质量[3,12],这点本研究再次获得了印证。
2015年国际帕金森运动障碍协会认为帕金森病的诊断应该包含三个阶段,包括临床前PD、前驱期PD和临床期PD,前驱期PD是指在显著的帕金森综合征之前存在的各种NMS,包括RBD、嗅觉减退、便秘、嗜睡、症状性低血压、勃起障碍、尿路障碍和抑郁等[7],当然这些NMS也可持续存在于PD的整个过程[12]。Braak等[1]认为路易小体的分布体现了PD疾病的进展过程,路易小体最先起源于嗅前区和低位脑干(1期),然后进展至脑桥被盖部、中缝核和蓝斑(2期),中脑黑质受累为3期,此期出现运动症状,该理论解释了PD前驱期出现嗅觉障碍、RBD和自主神经功能紊乱等NMS的原因,并且这些症状可预测PD,甚至辅助PD早期诊断[7]。目前尚无全面评估NMS持续时间的研究,本研究发现便秘、性欲改变、夜尿、性功能障碍、RBD和嗅觉障碍等NMS持续时间显著长于对照组,这些症状与前驱期PD的临床症状基本一致,本研究进一步证实嗅觉障碍、RBD和自主神经功能紊乱等NMS可用于预测或者辅助早期PD的诊断。
同时,本研究发现自主神经功能紊乱(便秘、夜尿、性功能障碍)是PD患者最常见、最严重而且最持久的NMS,与Martinez-Martin等[13]研究结果一致。路易小体在Braak分期的1期累及迷走神经运动背核及其周围神经可能是该症状最常见和最持久的重要原因[14],而路易小体在迷走神经运动背核及其周围神经的日益累积可能是自主神经功能紊乱进行性加重的主要原因[1,14]。虽然,本研究发现记忆力下降在PD患者中十分常见,但与对照组比较,其在发生频率、严重程度和持续时间上并无统计学意义的差异,提示记忆力下降作为鉴别PD患者和健康老年人的NMS意义不大。
目前国内关于NMS发生率及严重程度的研究较多,但很少关于治疗方面的报道。干静等[15]研究发现,通便药、安眠药、改善情绪药物和抗精神病药在PD患者中的使用率分别为61.73%、46.91%、9.88%和1.23%,高于本研究的结果,而欧美国家PD患者改善情绪药的使用了达25%,远高于我国[16-17],显示我们对焦虑和抑郁的关注不够。抑郁是最常见的NMS之一,多项研究[18-19]发现抑郁是降低PD患者生活质量的主要因素,故所有PD患者应该进行焦虑和抑郁状态的筛查,并给予相应的诊疗。总之,本研究中关于NMS治疗的调查显示我们在识别并有效处理NMS方面存在缺陷。
总之,该研究是一项PD患者与健康人群的对照研究,显示NMS在PD中十分常见,且显著地降低了患者的生活质量。嗅觉障碍、RBD和自主神经功能障碍可用于辅助PD的早期诊断。我们对非NMS的关注和认识远远不够,需要进一步的继续教育。